1930年2月，年仅24岁的王稼祥结束苏联的学习工作回国，自此与毛主席、周恩来、朱德等有了更多交集，他们一同投身到烽火连天的革命斗争之中。彼时，工农红军开辟出了众多革命根据地，可蒋介石也不断调兵，对根据地尤其是中央苏区展开进攻。

在第四次反“围剿”作战时，王稼祥配合周恩来、朱德，凭借声东击西、集中兵力围歼等战术，成功击退敌人，取得了关键胜利。1933年4月，中央苏区第四次反“围剿”获胜后，红军总政治部在江西乐安谷冈村召开会议，王稼祥、周恩来等人参会。

会议期间，敌机突然袭来，王稼祥在紧急时刻忙着收拾文件，指挥大家撤离和掩护，却不幸被炸弹击中，右腹部、骨盆多处中弹，还伴有脑震荡、耳膜出血等伤情，整个人生命垂危。周恩来迅速安排他到瑞金总医院救治，手术进行了漫长的8小时，毛主席、周恩来、朱德等则一直在手术室外默默守候，毛主席更是忧心忡忡，眼含泪水。幸运的是，王稼祥最终挺过难关，脱离了危险。

第五次反“围剿”斗争以失败告终，红军被迫长征。因王稼祥身负重伤，博古等人原想将他留在老乡家养伤，毛主席却坚决争取，强调王稼祥身负军委副主席、总政治部主任等要职，必须随军前行，这才让王稼祥得以继续跟随队伍。长征途中，王稼祥也受到毛主席等人的诸多照料，而毛主席当时也刚经历疟疾折磨，身体十分虚弱。

一次休息时，毛主席原本不愿打扰王稼祥，想在屋外休息，王稼祥得知后赶忙邀请他进屋，二人互相关切对方身体状况，也由此谈到红军当时在博古、李德指挥下的糟糕处境，毛主席对军事形势进行了深刻分析，王稼祥深表认同，并主动帮毛主席将正确意见传达给其他同志，让毛主席的主张逐渐获得了更多人的支持。

1934年12月的紧急会议上，王稼祥、周恩来、朱德等坚定站在毛主席一方，使红军放弃了原定去湘西的路线，转而挥师贵州，顺利突破乌江，占领遵义，让蒋介石的围堵计划落空。

到了1935年1月的遵义会议上，博古仍未认识到自己指挥错误，把失败归咎于客观因素，毛主席则直接指出是军事指挥问题，此时王稼祥果断发言，旗帜鲜明地支持毛主席，强调红军与革命战争应由毛主席这样有实践经验的革命家来领导，在众人拥护下，会议确立了以毛主席为代表的新中央领导，成功扭转了革命局势，而毛主席后来也多次提及，遵义会议若无王稼祥支持，结果将难以想象。

长征路上，王稼祥拖着伤病身体坚持前行，当抵达毛儿盖时，周恩来又患上急性痢疾和细菌性肝阿米巴脓疡，二人作为病号同住一室，即便条件艰苦，他们仍互相牵挂，有了食物都会彼此推让，都希望对方多补充营养。

新中国成立后，王稼祥成为首任驻苏大使和外交部副部长，毛主席也曾就工作安排主动询问过他的想法，王稼祥后来还担任中央对外联络部部长等职务，持续参与国家重大决策。到了1972年，年近古稀的王稼祥依然渴望继续奉献，他写信给周恩来希望能承担外事调研工作，毛主席得知后也批示肯定他的功劳，让他尽快出来工作。

然而令人痛心的是，1974年1月25日，王稼祥突发心脏病，不幸离世，重病中的周恩来总理还特意参加了他的追悼会。